IBM produce el primer chip cerebral

El dispositivo imita el funcionamiento del cerebro humano y podría comenzar a "aprender"

IBM desarrolló el primer microprocesador de réplica que establece conexiones sinápticas en el cerebro, por lo que el dispositivo podría comenzar a "aprender", publicó en su portal la BBC.

Dharmendra Modha, quien encabeza el proyecto, explicó que estaban tratando de recrear aspectos de la mente como las emociones, la percepción, la sensibilidad y el conocimiento de la "ingeniería inversa en el cerebro".

El sistema usa dos prototipos que funcionan con 256 neuronas cada uno, mientras uno tiene 262 mil 144 sinapsis programables, otro cuenta con 65 mil 536 sinápsis de aprendizaje.

En los seres humanos y en los animales, las conexiones sinápticas entre las neuronas se conectan físicamente en función con nuestra experiencia del mundo, el proceso de aprendizaje es esencialmente la fomación y el fortalecimiento de las conexiones. 

"Las aplicaciones de la informática cada vez demandan funcionalidades que no son eficientes con la arquitectura tradicional. Estos chips suponen un paso importante en la evolución de las computadoras, desde las  calculadoras hasta los sistemas de aprendizaje, lo que indica el comienzo de una nueva generación de computadoras y sus aplicaciones en los negocios, la ciencia y el gobierno.

"Aquí hay un montón de tareas que pueden realizarse con un simple sistema como la memoria asociativa. Cuando vemos un gato podríamos pensar en un ratón", dijo Modha.

IBM no ha publicado los detalles exactos  de como el procesador funciona, pero el Dr. Richard Cooper, un lector de ciencia cognitiva  de la Universidad de Londres informó que es probable replicar las conexiones físicas con una "máquina virtual".

"Parte del truco es el algoritmo de aprendizaje", mencionó Richard Cooper de la Universidad de Londres.

El futuro biónico

Expertos suponen que la tecnología va a llegar al punto de inflexión en el que la conciencia de la máquina sea posible.

Mark Bishop, profesor de computación cognitiva en Goldsmith, es más cauteloso.

"Yo entiendo el proces de la cognición como algo más allá de un proceso simulado por la ejecución de cálculos simples, pues implica algo más, algo mágico", opinó Bishop.

IBM se encuentra trabajando en el proyecto de sinapsis, apoyado por los patrocinadores academicos de los cuales acaba de recibir 21 millones de dolares de la DARPA.

Hasta ahora la compañía ha utilizado los chips para demostrar aplicaciones básicas como reconocimiento de patrones, navegación, visión artificial y memoria asociativa.

IBM ha adelantado servicios en los que esta nueva tecnología podría ser útil, como aplicaciones que supervisen el suministro de agua y realicen informes de seguimiento, e incluso sean capaces de prevenir tsunamis y terremotos.

La memoria verbal empeora junto con la insuficiencia cardiaca

LUNES, 8 de agosto (HealthDay News) -- Los pacientes mayores con insuficiencia cardiaca más grave están en mayor riesgo de tener la memoria verbal afectada, halla un estudio reciente.

La memoria verbal es la capacidad de recordar palabras. Este estudio comparó la gravedad de la insuficiencia cardiaca con la función cognitiva (que incluye la memoria verbal y la visual) entre pacientes evaluados para un trasplante cardiaco potencial.

La gravedad de la insuficiencia cardiaca se evaluó usando la fracción de eyección (FE) ventricular izquierda, una medida de qué tan bien bombea el ventrículo izquierdo del corazón en cada contracción.

En 207 pacientes, los investigadores hallaron que 38 tenían una FE de 30 por ciento o más, y 169 tenían una FE de menos de 30 por ciento. En los pacientes menores de 63 años, no hubo problemas de memoria. Pero los pacientes mayores con una FE inferior al 30 por ciento sí tenían problemas de memoria.

Un análisis posterior mostró que la asociación más potente entre una FE baja y problemas de la memoria se daba en la memoria y el reconocimiento verbal retrasados.

El estudio aparece en la edición de agosto de la revista Archives of Neurology.

"En resumen, existe una interacción entre la edad y la FE de forma que los pacientes mayores con una FE baja tenían una memoria significativamente reducida, sobre todo en la memoria y el reconocimiento verbales retrasados", escribió en un comunicado de prensa de la revista Joanne R. Festa, del Centro Hospitalario St. Luke's-Roosevelt, en la ciudad de Nueva York.

Artículo por HealthDay, traducido por Hispanicare

FUENTE: JAMA/Archives journals, news release, Aug. 8, 2011

La apnea del sueño estaría vinculada con la pérdida de memoria

NUEVA YORK (Reuters) - Las mujeres mayores que padecen una condición que genera pausas en la respiración al dormir llamada apnea del sueño serían más propensas a desarrollar problemas de memoria y demencia, según un estudio realizado en Estados Unidos.

No está claro si tratar la apnea del sueño, que es especialmente común entre los ancianos con sobrepeso, ayudaría a prevenir el deterioro de la memoria, en parte porque no se cuenta con respuestas claras que vinculen el problema del sueño con el de memoria.

Sin embargo, el nuevo estudio, en el que participaron 300 mujeres, halló que un poco más del 45 por ciento de las mujeres que tenían síntomas de apnea del sueño en las primeras pruebas habían desarrollado un trastorno cognitivo leve o demencia cinco años después.

En cambio, sólo el 31 por ciento de las mujeres que no tenían problemas de sueño desarrolló problemas cognitivos y de memoria, señaló la investigación, dirigida por Kristine Yaffe, de la University of California en San Francisco.

"Entre las mujeres de más edad, quienes tenían una respiración alterada por un problema del sueño corrían un riesgo mayor de desarrollar un trastorno cognitivo", escribieron Yaffe y sus colegas en Journal of the American Medical Association.

Yaffe y su equipo hicieron una prueba de apnea durante la noche a 298 mujeres sin demencia que tenían en promedio 82 años. El análisis mostró cambios en la respiración y el flujo de oxígeno durante la noche, además de interrupciones frecuentes y cortas del sueño, lo que es una señal de apnea.

Algo más de un tercio de las mujeres tenía este trastorno.

Hace aproximadamente cinco años, esas mismas mujeres participaron en una serie de pruebas de memoria y razonamiento y los médicos evaluaron a todas las que dieron muestras de un deterioro de memoria.

"Parece que tiene sentido que un buen descanso protege al cerebro", dijo Robert Thomas, que estudia el sueño en la Escuela Médica de Harvard en Boston y no participó en el estudio.

"Simplemente no tenemos datos para responder a muchas de las cuestiones sencillas que las personas pueden tener en la historia clínica", dijo a Reuters Health.

La apnea del sueño ha estado relacionada con otros problemas, como la presión alta y el colesterol. Los investigadores apuntaron al menor flujo de sangre al cerebro durante el sueño como posible causa de los problemas cognitivos.

De hecho, cuando los autores estudiaron a los factores específicos que entraban en el diagnóstico de la apnea del sueño, hallaron que la falta de oxígeno constante durante la noche estaba relacionada con problemas de memoria y pensamiento, y no tanto con la cantidad total de sueño de las mujeres estudiadas ni con el número de veces que se despertaban durante la noche.

Thomas dijo que no todo el mundo con apnea del sueño presenta síntomas, entre los que se encuentran el cansancio y los ronquidos, y que la gente con sobrepeso o con enfermedades cardiovasculares o de presión arterial deberían también considerar la posibilidad de someterse a la prueba.

Sin embargo, los investigadores aún no saben en qué medida el tratamiento, que consiste en una mascarilla que suministra aire para facilitar la respiración durante la noche, puede prevenir las complicaciones de la apnea del sueño, incluido el deterioro cognitivo.

"El mayor agujero en la (investigación) de la apnea del sueño: ¿Cuáles son los resultados del tratamiento?", dijo Thomas. Yaffe coincidió: "Ese es obviamente el próximo paso y una pregunta importante".

Por qué olvidamos el nombre pero no la cara de un conocido

BBC Salud

viernes, 12 de agosto de 2011

¿Cómo se llama? ¿cómo se llama...? A menudo suele ocurrir que se nos acerca una persona cuya cara podemos reconocer, pero es imposible recordar su nombre. Ahora científicos parecen haber entendido porqué, en ocasiones, olvidamos el nombre pero no la cara de un conocido: recordar diversos aspectos de una situación es un trabajo "de equipo" en el cerebro. Según los investigadores de la Universidad de Bristol, Inglaterra, cuando necesitamos recordar cómo un objeto particular, por ejemplo una cara, surgió en un lugar o en algún momento particular, es necesario que actúen juntas múltiples regiones cerebrales. Éstas son el hipocampo, la corteza perirrinal y la corteza prefrontal medial. Se sabe desde hace tiempo que estas tres regiones parecen tener papeles específicos en el procesamiento de recuerdos. La corteza perirrinal parece ser crucial para nuestra capacidad de reconocer si un objeto es conocido o nunca lo habíamos visto. El hipocampo es muy importante para el reconocimiento de lugares y para la navegación, y la corteza prefrontal medial está asociada con funciones cerebrales mayores. Pero éste es el primer estudio que muestra que estas tres regiones pueden interactuar. Circuito cerebral Los científicos, que publican la investigación en Journal of Neuroscience (Revista de Neurociencia), llevaron a cabo experimentos con ratones para examinar la función del hipocampo en las tareas de reconocimiento de recuerdos. En experimentos separados también investigaron cómo el hipocampo interactúa con las dos cortezas, la perirrinal y la prefrontal medial. "Los procesos pueden volverse defectuosos con el paso de la edad, o quizás estamos demasiado ocupados para esforzarnos en recordar, o puede deberse a que una porción del circuito cerebral no está funcionando" Dra. Clea Warburton   Descubrieron que ni el recuerdo del "objeto en su lugar" (donde dejamos las llaves) ni del "reconocimiento del orden temporal" (donde las vimos por última vez) pueden formarse si se rompe la comunicación entre estas tres regiones. Según los investigadores, el estudio revela la presencia de un importante circuito cerebral hasta ahora desconocido. "En la vida diaria normal recogemos información en este circuito cerebral, que puede involucrar también a otras partes del cerebro", explica la doctora Clea Warburton, quien dirigió el estudio. "Si reconocemos a alguien en el supermercado pero no recordamos su nombre, esto puede deberse a que sabemos que hemos visto a esa persona en otra parte, quizás en el trabajo". Y esta dificultad para recordar dónde la hemos visto, agrega la investigadora, puede deberse a varias razones. "Los procesos pueden volverse defectuosos con el paso de la edad, o quizás estamos demasiado ocupados para esforzarnos en recordar, o puede deberse a que una porción del circuito cerebral no está funcionando". "Por eso necesitamos usar estrategias para poder procesar mejor la información", agrega. Estas estrategias, dice, pueden involucrar repetir en voz alta el nombre de una persona cuando nos la presentan la primera vez, o poner atención en una clave de su cara o cabello, cualquier cosa que ayude a que ese recuerdo se forme con más profundidad en nuestra memoria. Tal como señalan los investigadores, el hallazgo de la función conjunta de estas regiones tiene implicaciones importantes para el entendimiento de la memoria y para ayudar a tratar a personas con discapacidades de memoria, como quienes sufren de la enfermedad de Alzheimer.

Identifican las señales que coordinan la formación del sistema nervioso

Un estudio del CSIC revela cuáles son las señales moleculares que permiten el desarrollo coordinado y continuo de las células neurales de la médula espinal y las del sistema nervioso periférico durante el progresivo crecimiento del embrión.

Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han determinado las señales clave para la coordinación de la formación del sistema nervioso central y periférico durante el desarrollo embrionario. La comunicación y coordinación de tejidos y órganos vecinos y, en particular, entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central (representado por la médula espinal y el cerebro) son fundamentales, ya que permiten el establecimiento de estrechas relaciones funcionales tanto durante su formación como en el individuo adulto. El estudio ha sido publicado en The Journal of Cell Biology.

El tejido nervioso periférico se genera a partir de una población de células (llamadas células de la cresta neural) que se forman en el tubo neural embrionario (origen de la médula espinal y el cerebro) y que emigran de manera progresiva abandonando el tubo y colonizando tejidos y órganos periféricos.

El trabajo, realizado por el grupo de Aixa Morales y Ruth Díez del Corral, ambas del Instituto Cajal del CSIC, revela cuáles son las señales moleculares que permiten el desarrollo coordinado y continuo de las células neurales de la médula espinal y las del sistema nervioso periférico durante el progresivo crecimiento del embrión. “Estas señales son el ácido retinoico (forma activa de la vitamina A) y el FGF (Fibroblast Growth Factor, en sus siglas en inglés) y controlan específicamente el momento correcto de la salida de las células de la cresta neural del tubo neural”, destaca Morales.

Este estudio permite conocer mejor los mecanismos moleculares que controlan el proceso de transición epitelio–mesénquima, que ocurre no sólo durante el desarrollo sino también en procesos patológicos como la metástasis tumoral. Asimismo, abre la puerta a la exploración de las bases moleculares de trastornos severos del desarrollo embrionario humano que cursan con fallos en la formación del sistema nervioso periférico como en el caso del megacolon aganglionar y otras neurocristopatías (enfermedades debidas a fallos en el desarrollo de la cresta neural).

The Journal of Cell Biology (2011); doi:10.1083/jcb.201011077.

Otra prueba sanguínea para el Alzheimer se muestra promisoria

MIÉRCOLES, 3 de agosto (HealthDay News) -- Una prueba sanguínea que evalúa ciertos marcadores en la sangre llamados "autoanticuerpos" se muestra promisoria para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, informan investigadores.

La prueba sanguínea detectó el Alzheimer correctamente en personas que ya habían sido diagnosticadas con el devastador trastorno cerebral con una precisión del 96 por ciento, según los investigadores. La prueba también pudo distinguir quién no tenía la enfermedad en un grupo de control de adultos no afectados con una precisión del 92.5 por ciento.

Aunque expertos externos dijeron que los hallazgos podrían ser otro paso hacia una forma más rápida y fácil de diagnosticar el Alzheimer, advirtieron que todavía falta un largo camino por recorrer.

Los investigadores que desarrollaron la prueba aún no han determinado qué tan pronto en el desarrollo de la enfermedad ésta funciona, por ejemplo, si la prueba podría detectar a personas con las señales más tempranas de la enfermedad o incluso antes de la aparición de los síntomas, señaló el Dr. Aron Buchman, neurólogo del Centro Rush de Enfermedad de Alzheimer del Centro Médico de la Universidad de Rush en Chicago, que no participó en la investigación. Señaló que los pacientes evaluados ya habían recibido un diagnóstico de Alzheimer.

"Se trata de trabajo importante que lidera en la dirección hacia la que se dirige el campo", dijo Buchman. "Pero la enfermedad de Alzheimer es un trastorno progresivo que se desarrolla durante varios años. La demencia es la etapa final. Este estudio no observó a personas que sufrieran deterioro cognitivo leve [una pérdida leve de memoria que puede avanzar a la demencia] o que tenían patología de Alzheimer en el cerebro pero aún no mostraban síntomas clínicos".

El estudio aparece en la edición en línea del 3 de agosto de la revista PLoS ONE.

En el estudio, investigadores de la Facultad de medicina osteopática de la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey (UMDNJ) colocaron gotas de sangre de 50 personas con Alzheimer y 40 sin demencia en portaobjetos llamados "micromatrices de proteína humana". Los portaobjetos contenían más de 9,400 antígenos de proteína humana, alrededor de un tercio de todas las proteínas producidas por los humanos.

Los antígenos estimulan la producción de anticuerpos, y los investigadores hallaron que la sangre reaccionaba a unos mil autoanticuerpos presentes en las micromatrices.

Mientras los anticuerpos regulares son producidos por el sistema inmunitario en respuesta a virus y otros patógenos, los autoanticuerpos son producidos por el sistema inmunitario en respuesta a las proteínas del propio organismo, señaló el autor principal del estudio Robert Nagele, fundador de Durin Technologies, Inc., que está diseñado para comercializar herramientas diagnósticas para enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. También es profesor de medicina de la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey.

Pero nadie está seguro de exactamente qué hacen los autoanticuerpos. Una teoría es que tienen que ver con la eliminación de deshechos, apuntó Nagele.

Los investigadores usaron un sofisticado análisis de computadora para reducir la prueba aún más a diez autoanticuerpos que, cuando se encuentran presentes, podrían predecir cuáles pacientes tenían Alzheimer y cuáles no. También hallaron que la prueba predecía quién tenía Alzheimer y quién Parkinson, otra enfermedad neurodegenerativa, con una precisión del 86 por ciento.

"Sabemos que podemos detectar la enfermedad de Alzheimer en personas que han sido diagnosticadas, pero la pregunta realmente emocionante es si es posible que esta prueba detecte a personas que son presintomáticas", planteó Nagele.

El problema es que incluso si alguien es diagnosticado con la enfermedad cerebral antes de la aparición de los síntomas, no hay ni cura ni tratamiento para detener su implacable avance. Nagele reconoció esta realidad, pero apuntó que los científicos trabajan "sin descanso" para desarrollar tratamientos eficaces.

"Aunque ahora no haya tratamientos, siempre tenemos la esperanza de que pronto surja uno. Si y cuando dicho tratamiento esté disponible, sabemos que un tratamiento temprano siempre es mejor que uno tardío", aseguró Nagele. "Es difícil corregir el daño que ya existe. Sería maravilloso detectar a las personas varios años antes de que tengan síntomas para poder ralentizar o detener el avance de la enfermedad".

Actualmente, la enfermedad de Alzheimer se diagnostica después de que las personas comienzan a tener problemas de memoria u otros cambios inusuales en la conducta. Los pacientes se someten a una entrevista médica detallada, una prueba para evaluar la memoria y a veces una IRM para buscar encogimiento en el cerebro, explicó Nagele.

Nagele busca un socio comercial y solicitará la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. para comercializar su prueba para uso en el diagnóstico del Alzheimer en los próximos meses, dijo.

El estudio fue financiado mediante una inversión en Durin Technologies del Foundation Venture Capital Group LLC, un afiliado de la New Jersey Health Foundation que invierte en compañías iniciales fundadas por investigadores de la UMDNJ. El coautor Eric Nagele es un asesor pago de Durin, y el coautor Benjamin Belinka es director ejecutivo de Durin.

Al discutir la prueba de Alzheimer, Buchman anotó que la investigación dista mucho de ser definitiva. Señaló que la edad promedio de los pacientes de Alzheimer era de casi 80 años, mientras que la de los controles era 40. Eso significa que los investigadores no probaron que los autoanticuerpos necesariamente se relacionaran con el Alzheimer, sino que podrían ser producto de otra cosa, como el envejecimiento.

Thomas Kodadek, profesor de química y biología del cáncer del Instituto de Investigación Scripps en Jupiter, Florida, planteó otra crítica. Aunque los investigadores hallaron una asociación estadística entre la presencia de los autoanticuerpos y el Alzheimer, dijo, la falta de comprensión sobre el propósito de los autoanticuerpos o qué tienen que ver con la demencia podría dificultar la aceptación de esta prueba por parte de los médicos.

"Lo que a un médico le gustaría saber es que se trata de un marcador asociado de alguna manera con la enfermedad en una forma que pueda comprender, como el colesterol y la enfermedad cardiaca", planteó. "En realidad no se sabe qué hacen los autoanticuerpos o por qué están ahí. La mayoría de estas proteínas que se vinculan a estos anticuerpos no tienen una función conocida, y por tanto no hay una conexión mecánica clara con el Alzheimer".

Kodadek también trabaja en el desarrollo de una prueba sanguínea del Alzheimer que evalúa anticuerpos, y tiene problemas similares, comentó.

"Al final del día, ¿es crucial saber cuál es la función de estos anticuerpos? No", contestó Kodadek. "Incluso si no se comprende lo que hacen podrían ser un biomarcador importante. Pero estas cosas no son marcadores claros que sean completamente exclusivos de los pacientes de Alzheimer, que es lo que idealmente se desea tener".

Artículo por HealthDay, traducido por Hispanicare FUENTES: Robert Nagele, Ph.D., founder, Durin Technologies, Inc., and professor of medicine, University of Medicine and Dentistry of New Jersey; Aron Buchman, M.D., neurologist, Rush Alzheimer's Disease Center, Rush University Medical Center, Chicago; Thomas Kodadek, Ph.D., professor, chemistry & cancer biology, The Scripps Research Institute, Jupiter, Fla.; Aug. 3, 2011, PLoS ONE, online

Una vida poco saludable encoge el cerebro

Elmundo.es (por María Sánchez-Monge)

viernes, 05 de agosto de 2011

Hace poco nos enteramos de que el cerebro humano es el único que pierde volumen con los años. Otros primates no sufren este efecto, pero proporcionalmente viven bastante menos que nosotros. Puede ser que el tributo por tener una vida más larga sea que nuestro órgano pensante encoja y padezcamos enfermedades neurodegenerativas. Es nuestro destino y no lo podemos modificar... o tal vez sí. Un nuevo estudio revela que ciertos cambios cerebrales asociados a la demencia se producen con más frecuencia en las personas que fuman, tienen hipertensión arterial, son obesas o sufren diabetes. Estos factores de riesgo pueden controlarse y, con ello, reducir el riesgo de males como el Alzheimer. Todos esos hábitos y patologías dañan los vasos sanguíneos, produciendo lo que se conoce como enfermedad vascular. Ésta es la causante de los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares, pero también está muy relacionada con el deterioro de las funciones cerebrales que conducen a la demencia. Así lo han demostrado diversos estudios. El último de ellos, publicado en la revista 'Neurology', aporta datos clave sobre cómo evoluciona el cerebro de los individuos de mediana edad según el tipo de vida que lleven y las patologías que padezcan. Un equipo de investigadores liderados por Charles DeCarli, de la Universidad de California (EEUU), estudió a más de 1.300 personas sin demencia cuya edad media rondaba la cincuentena. Se evaluaron los factores de riesgo de todos estos individuos y se les hicieron escáneres cerebrales mediante resonancia magnética. También se les realizaron test para analizar sus funciones cognitivas. Transcurrida una década, se observó que las personas con factores de riesgo vasculares presentaban una pérdida de volumen cerebral general más acusada, así como una reducción de la zona del hipocampo, que es la más susceptible al Alzheimer. Además, se apreció un aumento de las lesiones de la denominada sustancia blanca, que también pueden ser indicativas de deterioro cognitivo. En las pruebas de habilidades cognitivas se observaron problemas en cuestiones como la toma de decisiones. Curiosamente, no todos los factores producían el mismo efecto. Mientras que la hipertensión arterial estaba más relacionada con las lesiones de la sustancia blanca, la diabetes y el tabaquismo iban asociados a una mayor pérdida de volumen en el hipocampo. Finalmente, los obesos presentaban una reducción del tamaño del cerebro en su conjunto. Se trata, no obstante, de matices. Lo fundamental es que todos estos signos de una vida poco sana acababan dejando una huella potencialmente dañina. Estudios como este alientan la posibilidad de prevenir la enfermedad de Alzheimer. "Empezamos a tener datos fehacientes de que un cambio de hábitos de vida a partir de los 50 años puede reducir el riesgo de padecer demencia a los 70", asevera Pablo Martínez-Lage, coordinador del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología. Esa apuesta por la salud neurológica se traduce, en la práctica, en los mismos consejos que se dan para evitar los infartos de miocardio o los ictus: dejar de fumar, evitar exceso de peso con una dieta equilibrada y ejercicio físico... Esto no significa que una persona que siga a rajatabla esas recomendaciones se vaya a librar definitivamente del Alzheimer. El desarrollo de la enfermedad depende de más factores. Pero la adopción de hábitos saludables puede ayudar a los sujetos más predispuestos a padecerla a compensar el daño cerebral que produce y frenar o retrasar su aparición. Martínez-Lage precisa que aún no se conocen bien los mecanismos por los que peligros como el tabaco o la obesidad provocan neurodegeneración. Mientras que los problemas cardio y cerebrovasculares se producen por roturas u obstrucciones de los vasos sanguíneos, las demencias se generan por procesos más sutiles. "Es un daño que se detecta más a nivel celular y a lo largo de mucho tiempo", señala el neurólogo. "Lo que ocurre es que los vasos pequeños del cerebro dejan pasar la sangre, pero no cumplen adecuadamente la función de llevar oxígeno y nutrientes a las células nerviosas", añade. El resultado final es la muerte neuronal.